Trouver le schéma posologique optimal d’un médicament ou d’un vaccin – y compris la dose de l’agent et l’horaire d’administration – constitue une partie essentielle de la recherche en pharmacologie. C’est aussi une condition à remplir pour obtenir l’approbation des organismes de réglementation, qu’il s’agisse de Santé Canada, de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ou de l’Agence européenne des médicaments (EMA).
Posologie des médicaments et essais de phase I et II
L’étude de la posologie d’un médicament commence par des études précliniques sur les animaux. La posologie ainsi obtenue est ensuite convertie en une dose estimée appropriée pour l’humain, et testée lors des essais de phase I (premiers essais chez l’humain). Il s’agit alors d’évaluer la sécurité de l’agent auprès d’un petit groupe de volontaires en santé. La phase I peut également comprendre des essais d’augmentation des doses visant à évaluer la toxicité et la pharmacocinétique.
On peut procéder à d’autres études lors des essais de phase II qui consistent à administrer différentes doses de l’agent expérimental à des groupes de participants afin d’établir la marge thérapeutique optimale. La dose la plus faible qui entraîne l’effet désiré avec le moins d’effets indésirables est l’objectif à atteindre pour passer aux grands essais randomisés de phase III qui serviront à évaluer l’efficacité du médicament.
Métabolisme d’un médicament
Le foie est le site principal du métabolisme d’un médicament. La vitesse de métabolisation, le taux d’absorption, la distribution et l’excrétion agissent sur la concentration du médicament dans le sang qui, à son tour, influence l’efficacité et la toxicité. Par exemple, un médicament métabolisé trop rapidement ou dont le taux d’absorption est trop bas peut nécessiter une dose plus élevée pour produire le résultat clinique souhaité. Si un médicament est métabolisé ou excrété trop lentement, sa toxicité pourrait l’emporter sur ses bienfaits. Un médicament métabolisé ou excrété rapidement à une dose qui présente un rapport efficacité-toxicité raisonnablement équilibré pourrait être administré plus fréquemment pour que sa présence dans l’organisme se maintienne au-dessus du seuil de l’avantage thérapeutique.
Mentionnons aussi que la posologie n’est pas forcément la même dans toutes les populations. Des ajustements peuvent être nécessaires selon des facteurs cliniques (notamment, la fonction rénale), les interactions avec d’autres médicaments, l’âge et le poids.
Posologie des médicaments et âge
Les vaccins passent par une série d’essais cliniques similaires pour que le schéma posologique optimal soit établi. Au printemps 2020, les premiers essais visant à évaluer la posologie des vaccins contre la COVID-19 ont vu le jour. La pharmaceutique Pfizer-BioNTech en est venue à la conclusion que 30 µg d’ARNm encapsulé dans des nanoparticules lipidiques représentaient la dose optimale alors que pour Moderna, cette dose a été établie à 100 µg. Quant aux vaccins contre la COVID-19 de Johnson & Johnson et d’AstraZeneca qui sont des vaccins à vecteur adénoviral, leur posologie est établie en fonction de particules d’adénovirus.
En ce qui concerne les vaccins destinés aux enfants, d’autres études ont montré que deux doses de 10 µg du vaccin de Pfizer-BioNTech convenaient aux enfants âgés de 5 à 11 ans. Quant à la société Moderna, elle n’a pas encore l’approbation de son vaccin anti-COVID-19 pour ce groupe d’âge au Canada, bien qu’elle ait déposé une demande d’approbation réglementaire pour un schéma posologique de deux doses de 50 µg (la moitié de la dose pour adulte) destiné aux enfants de 6 à 11 ans en Europe.
Que la dose de vaccin contre la COVID-19 recommandée pour les enfants soit moindre que celle administrée aux adultes nous semble raisonnable. Toutefois, la logique qui prévaut dans l’ajustement de la dose du vaccin destinée aux enfants n’est pas la même que dans le cas des médicaments. Pour de nombreux médicaments, l’ajustement en fonction du poids et de l’âge dépend de la pharmacocinétique, à savoir la concentration du médicament dans le sang, laquelle varie selon le poids corporel.
Or, l’administration de doses plus faibles de vaccin contre la COVID-19 aux enfants s’explique plutôt par le fait qu’ils ont un système immunitaire plus robuste et qu’il leur faut donc moins de vaccin pour produire une réponse immunitaire comparable à celle de leurs aînés. Il existe plusieurs autres vaccins qui sont administrés à des doses plus faibles chez les enfants, notamment celui contre l’influenza. À l’inverse, il existe des vaccins qui ont une formulation à dose élevée pour les adultes de 65 ans et plus, étant donné la dysfonction significative du système immunitaire qui accompagne le vieillissement.
Calendrier d’administration
Le calendrier d’administration des doses de vaccins contre la COVID-19 par injections multiples est élaboré sur la base de décennies de recherche en cinétique sur la réponse immunitaire. Contrairement à la pharmacocinétique d’un médicament, où l’action médicamenteuse dépend de la présence d’un agent dans le sang, le vaccin se veut un message à court terme envoyé au corps pour qu’il produise une réponse immunitaire dans les 10 à 14 jours. C’est d’ailleurs pourquoi on considère qu’une personne n’est adéquatement vaccinée que 14 jours après avoir reçu la dernière dose de la première série d’un vaccin contre la COVID-19.
Le fait d’administrer la deuxième dose trop tôt pouvant interférer avec la croissance des lymphocytes B et T mémoires, Pfizer-BioNTech et Moderna ont donc mis à l’essai des espacements de 21 et de 28 jours, respectivement, entre les deux doses. Ces durées ont été choisies pour des raisons de logistique : tant pour éviter l’interférence avec la réponse immunitaire primaire que pour accélérer le plus possible la vaccination de la population, mais pas nécessairement parce qu’il s’agissait d’un espacement des doses optimal. Une étude réalisée au Royaume-Uni a révélé que le prolongement de l’espacement entre les doses des vaccins de Pfizer-BioNTech ou d’AstraZeneca (de 9 à 12 semaines) entraînait de meilleurs niveaux des anticorps et une meilleure protection que celui entre les doses standard.
Les médicaments et les vaccins doivent faire l’objet d’essais cliniques pour établir les schémas posologiques adéquats. Dans les deux situations, la quantité de l’agent et le calendrier d’administration doivent présenter un rapport efficacité-toxicité acceptable. Quoi qu’il en soit, la pharmacocinétique d’un médicament pèse lourd dans les décisions en matière de posologie, alors que pour un vaccin, la dose dépend de la production d’une réponse immunitaire qui assure une protection, réaction qui est grandement influencée par l’âge.
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L’article original a été publié en anglais sur la plateforme EBSCO Health Notes. Rédigé par :
- Heather D. Marshall, Ph. D., responsable du contenu en matière de santé publique chez DynaMed, avec le soutien du Medication Publishing Group de DynaMed.
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